Udviklingen af PTSD afhænger af et komplekst samspil mellem genetisk sårbarhed og de biologiske responssystemer under og efter en traumatisk begivenhed. Et centralt element er dysreguleringen af HPA-aksen (hypofysen-binyre-aksen), som styrer kroppens produktion af stresshormonet kortisol. Hos personer, der udvikler PTSD, ses ofte en unormal respons i dette system, hvilket kan føre til, at kroppen forbliver i en vedvarende tilstand af alarmberedskab.
I hjernen ser man typisk ændringer i tre primære områder. Amygdala, som fungerer som hjernens alarmsystem, er ofte overaktiv, hvilket skaber intens frygt og angst. Samtidig ses en reduceret aktivitet i den præfrontale cortex, som normalt skal regulere og dæmpe følelsesmæssige impulser. Endelig kan hippocampus, som er ansvarlig for at placere minder i en tidssammenhæng, blive påvirket. Hvis hippocampus fungerer suboptimalt efter traumet, kan hjernen have svært ved at skelne mellem fortidens fare og nutidens tryghed, hvilket fører til flashbacks.
Kombinationen af genetisk prædisponering og disse neurobiologiske justeringer forklarer, hvorfor to personer kan opleve det samme traume, men reagere vidt forskelligt.
