Detektion af små mutationer, såsom enkeltnukleotid-polymorfier (SNP'er) eller små indels (indsættelser og sletninger), kræver ekstremt høj præcision. I moderne genetik anvendes primært Next-Generation Sequencing (NGS) til dette formål. NGS gør det muligt at sekventere millioner af DNA-fragmenter samtidigt, hvilket giver en meget høj dækning og dermed en større chance for at finde selv meget sjældne genetiske variationer.
En anden vigtig metode er Digital PCR (dPCR). Denne teknologi er særligt effektiv til at kvantificere specifikke DNA-sekvenser og kan detektere meget lave koncentrationer af muterede alleller, som traditionel PCR måske ville overse. Dette er essentielt ved diagnosticering af kræft eller sjældne arvelige sygdomme, hvor mængden af muteret DNA i en prøve kan være minimal.
Desuden anvendes avancerede bioinformatiske algoritmer til at analysere de enorme mængder data, som sekventeringen genererer. Disse computermodeller filtrerer baggrundsstøj fra og kan præcist skelne mellem naturlig genetisk variation og de faktiske patogene mutationer, som er svære at opspore manuelt.
