Forskningen viser, at udviklingen af PTSD afhænger af et komplekst samspil mellem hjernens strukturer og biologiske sårbarheder. En central faktor er interaktionen mellem amygdala og præfrontal cortex. Amygdala fungerer som hjernens alarmsystem, der opdager trusler. Hos personer der udvikler PTSD ser man ofte en overaktiv amygdala kombineret med en underaktiv præfrontal cortex, som normalt skal regulere frygtrespons og dæmpe alarmsystemet.
Desuden spiller hippocampus en afgørende rolle. Hippocampus er ansvarlig for hukommelsesdannelse og evnen til at placere minder i en tid og sted. Ved et traume kan et højt niveau af stresshormonet kortisol skade hippocampus eller hæmme dens funktion. Dette betyder, at det traumatiske minde ikke lagres korrekt som en afsluttet begivenhed, men forbliver fragmenteret og føles som om det sker igen i nuet.
Individer har også forskellige genetiske forudsætninger og tidligere miljøpåvirkninger, som påvirker hjernens stressrespons-system, herunder HPA-aksen. Kombinationen af en biologisk prædisponering og selve traumets intensitet afgør, om hjernen formår at processere oplevelsen eller ender i en vedvarende tilstand af alarmberedskab.
